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교차를 통해 밝혀진 정서 장애에 대한 진화적으로 보존된 유전자 발현 패턴

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교차를 통해 밝혀진 정서 장애에 대한 진화적으로 보존된 유전자 발현 패턴

과학 보고서 12권,

Scientific Reports 12권, 기사 번호: 20836(2022) 이 기사 인용

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측정항목 세부정보

광범위하고 심신을 쇠약하게 하며 종종 치료에 저항하는 우울증 및 기타 스트레스 관련 신경정신병적 장애는 해결되지 않은 긴급한 생의학적 및 사회적 문제를 나타냅니다. 이러한 장애의 동물 모델은 일반적으로 스트레스 발병을 연구하는 데 사용되지만, 종 전체에 걸쳐 귀중하고 의미 있는 임상 관련 데이터로 변환하기가 어려운 경우가 많습니다. 이 문제를 해결하기 위해 여기에서 우리는 잠재적인 진화적으로 보존된 차별적으로 발현된 유전자와 그 세트를 식별하기 위해 여러 종간/분류간 접근법을 활용했습니다. 우리는 또한 유전자 서열의 다운스트림 및 업스트림 전사 인자 DNA 결합 부위에 대한 이들 유전자의 농축을 평가했습니다. 이를 위해 우리는 만성 스트레스를 받는 쥐와 제브라피시에서 얻은 우리 자신의 RNA-seq 뇌 전사체 데이터를 주요 우울증 환자와 각각의 건강한 대조군에 대해 공개적으로 이용 가능한 인간 전사체 데이터와 비교했습니다. 세 종의 데이터를 활용하여 우리는 데이터 풀링을 위한 검증된 도구와 결합하여 차등 유전자 발현, 유전자 세트 농축 및 단백질-단백질 상호 작용 네트워크를 분석했습니다. 이 접근 방식을 통해 우리는 여러 주요 뇌 단백질(GRIA1, DLG1, CDH1, THRB, PLCG2, NGEF, IKZF1 및 FEZF2)을 유망하고 진화적으로 보존되며 공유되는 정서적 '허브' 단백질 표적으로 식별할 수 있을 뿐만 아니라 새로운 유전자 세트를 제안할 수 있었습니다. 이는 정서적 병인을 더 연구하는 데 사용될 수 있습니다. 전반적으로, 이러한 접근법은 종간 뇌 전사체 분석을 발전시킬 수 있으며, 감정 발병의 추정 공유 분자 메커니즘에 대한 종간 연구를 더 요구할 수 있습니다.

스트레스는 생체 내에서 광범위한 행동, 분자 및 생리적 반응1,2,3,4,5,6,7을 유발하며 임상적으로 불안, 우울증, 외상후 스트레스 장애(PTSD)를 비롯한 다양한 정서 장애를 유발합니다8,9 10,11. 이러한 신경정신병적 장애는 광범위하고 쇠약하며 치료에 저항하는 경우가 많지만12,13,14 이질성과 불명확한 병리학적 메커니즘 및 위험 요인으로 인해 이해가 복잡해집니다. 이러한 문제를 해결하기 위해 동물(실험) 모델은 스트레스 병인을 연구하고 임상 정서 장애를 요약하는 데 널리 사용됩니다.

일반적으로 다양한 만성 예측 불가능한 스트레스(CUS) 프로토콜20,21,22,23,24을 활용하는 이러한 실험 모델은 일반적으로 불안 및/또는 우울증을 유발하기 위해 몇 주 동안 다양한 스트레스 요인에 노출된 설치류를 포함합니다. 임상적으로 관찰된 것과 유사한 '정서적' 행동 및 생리학적 변화와 같은 것입니다31,32. 중추신경계(CNS) 질병 모델링에서 중요한 신규 모델 유기체로 인식되는 제브라피시(Danio rerio)는 번역 생물의학33,34,35,36에서 널리 사용됩니다. 설치류의 신경행동 증거를 보완하는 제브라피시는 스트레스 연구에서도 인기를 얻고 있습니다37,38. 이 분야에서의 유용성이 증가하는 것은 제브라피시가 유전적으로나 생리학적으로나 인간과 매우 유사하며39,40 신경 전달 물질 시스템41,42 및 신경 형태43,44가 진화적으로 보존되어 있다는 사실에 의해 뒷받침됩니다. 설치류와 마찬가지로, 제브라피시는 현재 스트레스 관련 정서 장애 모델링에 널리 사용되며 일반적으로 설치류48,49,50,51,52의 다양한 수생 프로토콜, 분석 및 테스트를 활용합니다.

그러나 모든 동물 모델은 인간에서 완전히 평행을 이루기가 다소 어렵기 때문에 실험 모델링 결과를 임상 설정으로 변환하는 새로운 방법이 필요합니다. 진화적으로 보존된 발병기전인 '핵심'을 목표로 하고 CNS 연구에서 종간 분석의 중요성을 인식하여53,54 여기서 우리는 제브라피시, 쥐의 뇌 전사체 데이터에 대한 심층적인 파일럿 종간/분류간 분석을 수행했습니다. 만성 스트레스에 의해 유발되는 정서 CNS 장애에 대한 추정되는 새로운 '공유' 분자 표적을 확인하기 위해 인간.

 0.7) statistical variability in human, rat, and zebrafish data using the CiiiDer TFMs software61 (Experiment 1). Only TFBSs with both p < 0.05 for gene coverage p-value and p < 0.05 for the distribution of the number of TFBS, were considered significantly altered. TFBSs were sorted by their gene coverage p-value. Data are represented as log2-enrichment values, calculated according to the CiiiDer TFMs manual61./p> 0.05). However, this lack of significant effects was rather unsurprising, given high heterogeneity of species-specific data, and the fact that their Principal Component Analysis (PCA) revealed most main effects as species-specific (Fig. 4). In contrast, our GAGE analysis60 of these data was more sensitive, yielding 91 altered molecular pathways (Supplementary Table S10). Importantly, these findings closely parallel data obtained earlier in Experiment 1 (Fig. 2, Supplementary Tables S4–S6), since all 4 sets (found to be enriched in all three species in Experiment 1) were similarly enriched in Experiment 2 (Fig. 2, Supplementary Tables S4–S6 and S10). Furthermore, among these 4 sets, three sets (Neuroactive ligand-receptor interaction, calcium signaling and ECM-receptor interaction) were the most altered in Experiment 2, supporting their likely high impact on affective pathogenesis in all three species./p> 28 days), chronic stress151,153,154. Furthermore, treatment with classical antidepressants (e.g., fluoxetine, desipramine, and maprotiline), as well as with atypical fast-acting antidepressant ketamine, elevates GRIA1 expression and restores GluR1 level in chronically stressed rodents155,156,157,158,159. Together with our present cross-species genomic findings (Figs. 9, 10, and Supplementary Table S14), this strongly suggests GluR1 as a ‘core’, an evolutionarily conserved gene involved in affective pathogenesis./p> 0.7) using the CiiiDer TFMs software (http://www.ciiider.com/) for each species61 (only TFBSs with p < 0.05 simultaneously for gene coverage p-value and for the distribution of the number of TFBS were considered statistically significant). The potential binding sites were established using position frequencies matrices from the Jaspar 2020 core vertebrates matrix194 (https://jaspar.genereg.net/) and searched in the genomes of the respective species targeting 1500 bp upstream and 500 bp downstream of the specific genes 61. The resulting lists of DR binding sites were similarly compared between the species./p>

3.0.CO;2-D" data-track-action="article reference" href="https://doi.org/10.1002%2F%28SICI%291098-1004%281998%2912%3A4%3C226%3A%3AAID-HUMU2%3E3.0.CO%3B2-D" aria-label="Article reference 169" data-doi="10.1002/(SICI)1098-1004(1998)12:43.0.CO;2-D"Article CAS PubMed Google Scholar /p>