블로그

Mar 08, 2023

기계 감응 어댑터 Hic의 녹다운

과학 보고서 13권,

Scientific Reports 13권, 기사 번호: 7446(2023) 이 기사 인용

377 액세스

측정항목 세부정보

골관절염(OA)은 관절 연골 파괴와 관련된 가장 흔한 관절 질환입니다. 매트릭스 메탈로프로테이나제-13(MMP-13)은 관절 연골의 주요 구성 요소인 콜라겐 II의 분해를 통해 OA 발병에 필수적인 역할을 합니다. 변형 성장 인자-β-유도성 기계 센서인 과산화수소-유도성 클론-5(Hic-5; TGFB1I1)는 이전에 마우스 골관절염 병변에서 MMP-13 발현을 상향 조절하여 OA 병인을 촉진하는 것으로 보고되었습니다. 우리의 현재 연구에서 면역조직화학적 분석에 따르면 정상 연골에 비해 인간 OA 연골에서 Hic-5 단백질 발현이 증가한 것으로 나타났습니다. 기능적 실험을 통해 인간 연골 세포에서 Hic-5 및 MMP-13 발현이 기계적 스트레스에 의해 증가하고 기계적 스트레스에 의해 유발된 MMP-13 발현이 Hic-5 siRNA에 의해 억제되는 것으로 나타났습니다. 또한, Hic-5의 세포내 위치는 기계적 스트레스를 받은 인간 연골세포의 국소 유착에서 핵으로 이동했으며, 핵 Hic-5는 MMP-13 유전자 발현을 증가시켰습니다. 생체 내에서 Hic-5 siRNA의 관절 내 주사는 골관절염 연구회 국제 점수와 OA 쥐의 관절 연골에서 MMP-13 단백질 발현을 감소시켰습니다. 우리의 연구 결과는 Hic-5가 인간 연골 세포에서 MMP-13의 전사를 조절하고 Hic-5가 OA의 새로운 치료 표적이 될 수 있음을 시사합니다. 왜냐하면 쥐에서 Hic-5 siRNA의 관절 내 주사에 의해 OA 진행이 억제되었기 때문입니다.

골관절염(OA)은 관절 연골 퇴화를 특징으로 하는 가장 널리 퍼진 관절 질환입니다. 많은 연구에서 비만, 유전적 소인, 노화, 외상, 염증 및 과도한 기계적 스트레스를 비롯한 여러 위험 요인이 골관절염 발병에 영향을 미치는 것으로 나타났습니다1,2,3,4. 셀 스트레처 시스템을 사용한 이전의 체외 실험에서는 과도한 기계적 스트레스가 관절 연골의 주요 구성 요소인 콜라겐 II의 분해를 통해 골관절염 발병에 필수적인 역할을 하는 매트릭스 메탈로프로테이나제-13(MMP-13)의 발현을 유도하는 것으로 나타났습니다5,6 7. 생쥐의 MMP-13 녹아웃은 야생형(WT) 생쥐와 비교하여 수술 유도로 인한 연골 분해를 방지합니다8. 반대로, 연골에서 특이적으로 발현되는 구성적으로 활성인 MMP-13을 갖는 형질전환 마우스는 인간 OA9와 유사한 관절 연골 침식을 나타냅니다.

Hic-5(과산화수소 유도성 클론-5)는 과산화수소와 TGF-β(Transforming Growth Factor β)10에 의해 유도되는 유전자로 분리된 지지체 단백질입니다. 우리는 이전에 Hic-5의 세포내 위치가 기계적 스트레스에 반응하여 초점 유착에서 스트레스 액틴 섬유로 이동하고 Hic-5가 세포의 수축 능력을 제어한다는 것을 입증했습니다. 또한, Hic-5는 다양한 질환의 발병에 관여하는 것으로 보고되었습니다. 우리의 이전 연구에서는 Hic-5가 막 유형 1 MMP의 발현을 조절하여 활성화된 MMP-2를 증가시켜 복부 대동맥류 및 파열을 유발하는 것으로 나타났습니다. 유방 종양에서 Hic-5는 세포외 기질(ECM) 침착과 세포 수축에 필요하며, Hic-5 결핍 마우스에서는 폐로의 전이가 감소합니다13. 이러한 장애에 Hic-5가 관여하는 세부 메커니즘에는 차이가 있지만 ECM 리모델링이 일반적인 메커니즘입니다.

최근 우리는 초기 OA 발달 동안 마우스 관절 연골에서 Hic-5 발현이 증가하고 Hic-5가 결여된 마우스는 WT 마우스보다 연골 침식이 현저히 적다는 것을 발견했습니다. 쥐 연골세포를 사용한 시험관 내 실험에서도 Hic-5 결핍이 과도한 기계적 스트레스로 인해 유발된 MMP-13 발현을 감소시키는 것으로 나타났습니다. 이 연구의 목적은 인간 연골세포의 과도한 기계적 스트레스에 의해 유도된 MMP-13 발현에 Hic-5가 관여하는지 여부를 확인하고 생체 내에서 OA 치료 표적으로 Hic-5의 효능을 조사하는 것입니다.